临床试验方案订正对临床试验结果和费用的影响

临床研究解决方案是应有临床研究顺利有序筹划的当年提，其一经制订并准许就应恰当可执行。在具体的临床研究筹划过程之当年，有时对临床研究解决方案确有充分进行制订。但是，如果制订不够谨慎的话，就也许阻碍到试验结果、试验间隔和试验经费。

近来，对于三洋美国公司和CRO美国公司而言，因临床研究解决方案的制订而引发的计划外的推迟、之当年断和花费都是很大的挑战。尽管拥有恰当和险恶的实质上审查和准许流程，大多为数校订的解决方案还是不会制订多次，特别是III期险恶研究。

美国塔夫茨口服开发新险恶研究之当年心(Tufts CSDD)与15家大之当年型三洋美国公司和CRO美国公司合作，查阅2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界临床研究解决方案，并对互为应的984次解决方案制订进行分析，以了解如何管理和减少计划外的大量花费，以及对已校订解决方案做重大偏离而引发的险恶研究推迟情况。说明见表1。

险恶研究只分析了现阶段的、世界性的解决方案制订。即在世界范围内、经过委员不会或者税务机构准许后，还能够实质上准许的才能实施的制订。均限于某个东欧国家的制订被忽略在外。

进行这项险恶研究的美国公司包含有艾伯维、Alexion、安进、安斯毓秀、百健、百时美施贵宝、安德森雪兰诺、Icon、INC、贝尔、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验解决方案之当年，有57%经历了非常少一次的现阶段制订，平均每个解决方案有2.1次现阶段制订，其之当年31个解决方案制订次为数大约5次。另外，I期、II期和III期解决方案的平均制订次为数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有现阶段制订之当年，2015年为数据为45%被进行的美国公司视为“大部分”或“完全”可以避免的。可以避免的制订包含：解决评审不会不足之处、叙述当年后不一致以及入组标准不可行。这类制订在2010年的险恶研究解决方案之当年人口比例为33%。另外，每3个现阶段制订之当年就有1个被表述为“完全不须要”，包含产出上的变化和税务机构尽快的制订。见表2。

现阶段制订大多为数牵涉到在入组阶段(62%)，其之当年23%牵涉到在首名测试者第一次用药当年。15%的现阶段制订牵涉到在取消入组后。就制订推动者而言，74%由申办方发起，20%是因为税务机构的尽快而进行的，另外有6%是由于主要险恶研究者的原因。

制订使得险恶研究时间延长，整体险恶研究较短和用药间隔分别平均提低了18%和64%。平均来看，与没有制订解决方案的险恶研究互为比，牵涉到非常少1次现阶段制订的险恶研究较短要长3个月(580天vs 490天)。

从效率来看，制订后的险恶研究解决方案多半比未制订当年具体挑选和入组患儿为数明显提低。另外，现阶段制订的实施能够花费效率，II期和III期解决方案的1次制订所涉及到的直接支出之当年位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

现阶段制订既不会对挑选和入组起到积极的作用，但也不会造成更长的用药间隔和更低的支出。本险恶研究标示出，一个类似的制订不会提低65天的险恶研究间隔(之当年位值)。提低的时间里，46%使用可执行所能够的偏离。而总日前的43%与获得低管层以及委员不会准许互为险恶研究结果标示出，III期险恶研究的一项现阶段制订的效率的之当年位值是53.5万美元，比在此之后预料的要低。这个为数字均解读直接效率，而且因为进行调查的美国公司只分析报告了大部分效率，这个为数字这不值得注意。制订解决方案引发的最低的直接效率是变更客户合同以及额外支付给委员不会的支出。而因此提低的间接效率无疑远低于直接效率。据估算事与愿违开发新一个制药的支出(直接效率加上与临床开发新的人力和设施互为关的效率)，实施一项III期险恶研究解决方案的现阶段制订引发的间接效率的多达比直接效率低3-4倍。

解决方案制订延长了临床险恶研究持续的时间，最大的赔偿金是推迟了的产品上应用新的放射治疗方法和那些能够得到这些药品的患儿的时间。很多美国公司都早就意识到，应减少大量制订解决方案的情形牵涉到。

要减少不致的解决方案制订，要对上游的研发计划和解决评审不会过程进行不可忽视的革新。目当年越来越多的美国公司采用预测性的分析，以在早期决策阶段设法减少解决方案修改频率。针对解决方案制订筹划后续险恶研究，包含评估解决方案制订可执行对时间阻碍，对险恶研究之当年心可执行工作效率颗粒度分析，以及了解进行险恶研究的测试者的成果。

当当年的口服开发新处于更低的不确定性、更低的工作效率和更低的海外投资环境之当年，减少须要的解决方案制订，可以省去和支出，意味着资源的重新分配，并推动险恶研究更低效的可执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，编者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文发表文章于《国际药品体检动态险恶研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5